An artists' rendition of microparticles flowing through a channel and passing through electric fields, where they are detected electronically and barcode-scanned.

Photo: Ella Marushchenko and Alexander Tokarev/Ella Maru Studios

High Res

Imagine wearing a device that continuously analyzes your sweat or blood for different types of biomarkers, such as proteins that show you may have breast cancer or lung cancer. 

 

Rutgers engineers have invented biosensor technology – known as a lab on a chip – that could be used in hand-held or wearable devices to monitor your health and exposure to dangerous bacteria, viruses and pollutants.

“This is really important in the context of personalized medicine or personalized health monitoring,” said Mehdi Javanmard, an assistant professor in the Department of Electrical and Computer Engineering at Rutgers University-New Brunswick. “Our technology enables true labs on chips. We’re talking about platforms the size of a USB flash drive or something that can be integrated onto an Apple Watch, for example, or a Fitbit.”

A study describing the invention was recently highlighted on the cover of Lab on a Chip, a journal published by the Royal Society of Chemistry.

The technology, which involves electronically barcoding microparticles, giving them a bar code that identifies them, could be used to test for health and disease indicators, bacteria and viruses, along with air and other contaminants, said Javanmard, senior author of the study.

In recent decades, research on biomarkers – indicators of health and disease such as proteins or DNA molecules – has revealed the complex nature of the molecular mechanisms behind human disease. That has heightened the importance of testing bodily fluids for numerous biomarkers simultaneously, the study says.

“One biomarker is often insufficient to pinpoint a specific disease because of the heterogeneous nature of various types of diseases, such as heart disease, cancer and inflammatory disease,” said Javanmard, who works in the School of Engineering. “To get an accurate diagnosis and accurate management of various health conditions, you need to be able to analyze multiple biomarkers at the same time.”

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Well-known biomarkers include the prostate-specific antigen (PSA), a protein generated by prostate gland cells. Men with prostate cancer often have elevated PSA levels, according to the National Cancer Institute. The human chorionic gonadotropin (hCG) hormone, another common biomarker, is measured in home pregnancy test kits.

Bulky optical instruments are the state-of-the-art technology for detecting and measuring biomarkers, but they’re too big to wear or add to a portable device, Javanmard said.

Electronic detection of microparticles allows for ultra-compact instruments needed for wearable devices. The Rutgers researchers’ technique for barcoding particles is, for the first time, fully electronic. That allows biosensors to be shrunken to the size of a wearable band or a micro-chip, the study says.

The technology is greater than 95 percent accurate in identifying biomarkers and fine-tuning is underway to make it 100 percent accurate, he said. Javanmard’s team is also working on portable detection of microrganisms, including disease-causing bacteria and viruses.

“Imagine a small tool that could analyze a swab sample of what’s on the doorknob of a bathroom or front door and detect influenza or a wide array of other virus particles,” he said. “Imagine ordering a salad at a restaurant and testing it for E. coli or Salmonella bacteria.”

That kind of tool could be commercially available within about two years, and health monitoring and diagnostic tools could be available within about five years, Javanmard said.

The study’s lead author is Pengfei Xie, a doctoral student who works in Javanmard’s lab. Co-authors include Xinnan Cao, a former master’s degree student in the lab, and Zhongtian Lin, a doctoral student in the lab.

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For media inquiries, please contact Rutgers University-New Brunswick science communicator Todd B. Bates at tbates@ucm.rutgers.edu or 848-932-0550.

最近利用微機電系統技術製作的「生物晶片」深受矚目；廣義的生物晶片可區分成陣列晶片(micro arrays)及實驗室晶片(lab on a chip)兩類。陣列晶片是指在小面積上安置大量的探針陣列(DNA or protein)，經由檢測後，可獲得基因序列或蛋白質的豐富資訊；實驗室晶片則利用微機電系統技術把取樣、樣品前處理、樣品分離、偵測等複雜功能整合在晶片上，以獲得降低成本、快速得到檢測結果及減少樣品消耗等優點，並可應用於新藥研發、基因工程、環境監督及臨床疾病檢測等。
　　微機電系統加工技術可把傳統生化分析中所需的微幫浦、微閥門、微過濾器、微混合器、微管道、微感測器及微反應器等元件集中製作在生物晶片上，以進行樣品前處理、混合、傳輸、分離和偵測等程序，這樣的微流體生醫晶片又稱為微全程分析系統(micro total analysis system)。利用微流體生醫晶片進行生物醫學檢測或分析具有降低人工操作的實驗誤差、提高系統穩定性、降低耗能及樣品用量、節省人力和時間等優點。若能配合開發出低成本和可大量生產的製程，將可成為未來的新興產業。目前微流體晶片在生物醫學方面的主要應用領域包括基因表現分析、疾病診斷、藥物篩選、基因定序、蛋白質分析等。
　　另外，在醫療上為避免二次使用可能產生的污染，實有必要開發便宜且可拋棄的微流體系統。利用微機電系統技術開發出的微流體系統，具有輕薄短小的特性，在某些特定用途上更可發揮其優異特性，其中以在生醫晶片的應用上最受矚目。微流體生物晶片的應用領域可簡單區分成研究用—如新藥開發、生物及醫學研究等；臨床檢驗用—如健診及疾病檢測、感染病原檢測、血液篩檢等；非醫學應用—如國防軍事偵測、法醫辨識鑑定、環境及食品檢驗等。
　　越來越多生技公司投資大量資金在生醫晶片的技術發展上，而研究人員相信生醫晶片將如同電腦改變人類生活一般，在新藥發展、基 因工程、環境監督及臨床疾病診斷上會有革命性的突破；例如在新藥發展方面，生醫晶片的快速篩檢功能將可幫助研究人員更快速地發現新型藥物，縮短新藥上市時間。基因晶片也可協助研究人員更有效率地了解複雜的基因排列，探討生命之謎；各種微生醫及微化學感測器也可應用在環境監督及臨床疾病診斷上。也許若干年後，門診醫生將使用生醫晶片，上面布滿特殊蛋白質分析探針，在幾秒鐘內就能檢驗出病患是否感染特殊疾病；而慢性病患更可在家裏自行取樣及檢測，隨時監測身體狀況。在最少的花費下，民眾可享受到高品質的醫療照顧。
　　微流體儀器的製造在目前已引起廣泛的注意，其初步的研究成果也造成深遠的影響。該技術最受矚目的應用在於化學和生物醫學的分析領域。本實驗室結合了生物技術與先進的微機電與奈米技術，針對以下六項議題有深入研究： 　　

1. 1. 微流體元件 (Microfluidic devices) 由於微型全分析系統的體積極小可攜帶，且具有成本便宜、精確度高及反應時間非常短，可達快速檢驗等優點，因此不管在電子、機械、化學分析或生物醫學等領域皆有相當重大的價值。在這一連串的新興研究成果中，微流體系統占了舉足輕重的地位，其中包含了微流道 (micro-channel)、微閥門 (micro-valve) 、微感測器 (micro-sensor) 、微致動器 (micro-actuator) 及微幫浦 (micro-pump) 、微流體混合器 (micro-mixer) 等，其中微幫浦更是傳輸流體所不可或缺的重要元件。目前大部分之生物檢測晶片大多以微陣列式晶片進行多重疾病之偵測，生物檢體及試劑均需靠外部自動化儀器傳送，而整合微閥開關與微幫浦之生物檢測晶片往往僅能針對單一疾病進行檢測，因此本實驗室其中一組團隊主要目標在於開發新的微流體元件，並將其整合於微流體晶片中。

1. 2. 光介電泳技術 (Optically-induced dielectrophoreiss, ODEP technology) 本實驗室目前以 ODEP 為核心技術著手進行多項細胞層次相關實驗。在2003年首先由Ming C. Wu團隊提出利用光導 (photoconductivity) 材料作為基材，並且以雷射光的方式誘導介電泳的分佈，來驅動細胞，也可作為電濕潤的控制，於2003年利用相同原理更發表以投影機的光源來驅動細胞，這個發明讓介電泳力有了更方便的使用性，不需再用繁複製程製作金屬電極產生介電泳力，而是用投影機光的方式來定義電極，並且能隨時改變電極的位置極大小。因此本實驗室團隊亦利用光顯示器為驅動元件，開發低成本高分子(polymer)生醫微流體晶片及系統，其功能包含：(a)細胞計數與篩選；(b)細胞位置的操控與細胞的機械性質研究；(c)細胞膜胞解(cell lysis)，更甚者選擇性胞解細胞膜而不傷害到細胞核；(d)以光為驅動源可選取溶液中任意兩顆細胞做融合，或驅動細胞及奈米藥物，可研究該藥物對於細胞的作用；(e)單分子DNA拉伸、操控平台，及DNA機械性質研究平台；(f)發展整合式光驅動生醫檢測平台，包含樣品前處理及樣品偵測。所以此種平台技術之研發將可提供一革命性之生醫檢測平台。

1. 3. 生物標記篩選與疾病檢測 (Biomarker screening and disease diagnosis) 適體(Aptamer)泛指一種DNA或RNA的核酸分子結構，可因內含序列的不同而形成多樣的立體結構並結合相對應之目標分子。 適體分子可利用PCR 技術進行分子數之放大，而利用反覆與目標物結合，分離及放大的適體篩選技術(Systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)，專一性的適體分子可以完全以試管實驗 (In vitro) 的步驟篩選出來，相對於單株抗體需要動物或大量的融合瘤細胞來製造，適體的篩選明顯方便許多。 因此自從90 年代初期發現適體具有類似抗體的特性後，許多針對不同目標物的適體分子便接連被分離且發表，其中某些適體分子更具有調節蛋白質或細胞活性之功能。除此之外，許多報告更將適體應用於化學分子，蛋白質，或癌細胞檢測上。本實驗室利用磁珠技術結合微流體系統來自動執行SELEX過程以篩選包含C反應蛋白質(C-reaction protein, CRP)、胎兒球蛋白(Alfa fetoprotein, AFP) 、 醣化血色素(HbA1c)和血色素(Hb)等適合體，進行晶片檢測標的分子的純化，並應用於臨床疾病病檢測。

1. 4. 傳染性疾病快速檢測(Fast diagnosis of infectious diseases) 伴隨全球化的發展，國際間互動密集，各種新興急性傳染病極可能由區域性疾病的發展，發展成全球傳播性的共通疾病，除威脅公共衛生和人類的健康，且造成社會大眾的恐慌；面對快速變化及傳播快速的傳染病，如何在最快速的時間內，運用可行的檢驗技術或平台正確而快速的偵測出感染原，防止疫情擴散，並以自動化設施保護一線檢驗人員在分析過程中免受感染實為當前重要的課題。本實驗已整合專一性探針磁珠與微流體系統開發多項傳染性疾病如登革熱病毒，流感病毒，愛滋病毒與多重抗藥性金黃色葡萄球菌的快速診斷技術。其專一性、最低偵測靈敏度與所需分析時間均較目前檢驗單位所用之大型儀器為佳。本實驗室團隊也針對傳染性疾病提出一種整合型微流體晶片系統，能夠進行傳染性病毒或細菌快速診斷和分型。整個系統整合包括核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)的萃取模組，反轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)檢測模組和光學檢測模組。利用整合型微流體晶片系統進行快速診斷和分型的流程包含：將有修飾能夠篩選特定傳染性病毒或細菌的核糖核酸之核苷酸探針的磁珠與傳染性病毒或細菌置入整合型微流體晶片系統，然後經過熱解將傳染性病毒或細菌打破釋放出其核糖核酸，再與核苷酸探針雜交反應後，利用磁場收集磁珠。而該傳染性病毒或細菌的核糖核酸使用單一步驟 RT-PCR進行增幅反應。最後，增幅的RT-PCR產物利用螢光系統配合光學模塊進行檢測。

1. 5. 動植物病原微生物快速篩選 (Rapid diagnosis of plant/animal pathogenic microorganisms) 當人類及動植物不經意地遭受致病微生物的感染時，個人健康與公共衛生所受到的危害常是駭人聽聞的。為了預防這些災害問題發生，深入了解各種致病性微生物的特性，並積極發展新型感測科技以建立快速鑑定的方法是刻不容緩的。此外，隨著全世界農產品貿易自由化的潮流影響，農產品的輸出入等將益形增加複雜化。因此，動植物檢疫與動植物防疫將是未來動植物保護的工作重點之一，因此動植物病原真菌之偵測、鑑定與診斷技術即將是動植物檢疫與動植物防疫的工作中最重要的一環，而建立有效健全的檢防疫制度，可以降低化學品使用量，進一步增加動植物產量、提昇產品品質等，達成動植物保護之成效。也由於快速診斷生物技術的發展使動植物學家可快速在動植物體內確定或操作重要基因，而動植物病理學家也可以利用新的偵測診斷技術發現動植物病原菌在植物組織內的存在及感染位置，能快速、精確與敏感的偵測，以利菌原微生物與植物組織之關係的瞭解，進一步瞭解病原性基因的起源及其調控。因此，本實驗室開發一快速微流體檢測晶片即可應用於動植物病原微生物快速篩選。

1. 6. 人工多能性幹細胞研究 (iPS cell research) iPS細胞首先由日本京都大學的山中伸彌教授所開發的技術，那是將我們成人的器官，如皮膚取下的細胞，再導入4種基因，就形成如同ES細胞(Embryonic Stem cell)的iPS細胞。這種ES細胞與iPS細胞合起來都稱為多能性幹細胞，這種多能性就是有能力在培養皿中轉變形成內胚葉、中胚葉以及外胚葉，例如構成神經系統的各種細胞可以在培養皿中培養。因此失去的神經細胞，或者神經膠質細胞可以在培養皿中培養，然後此等細胞可以拿來移植，移植後可以再生，由於這個緣故，將來可發展成為再生醫學。本實驗室利用微流體晶片來進行細胞的分離、純化、基因轉殖以及培養，相較於傳統 實驗室的藥物開發過程中的各種問題，生醫晶片著實提供一個快速、精確、平行化、大量分析且自動化的操作平台。經由外部的程式控制系統，透過內建的微型結構，可依實驗需求操作流體，使實驗流程完全自動化，確保實驗品質及可靠度。

1. 7. 電磁熱療技術 (Electrothermal therapy technique) 癌症是當前國人健康的主要殺手，它的治療成果依然難以盡如人意。隨著癌症的早期診斷技術的提升，較小且局部存在的腫瘤能夠及早發現。人們總是期待疾病的治療術能夠減少侵襲性，減輕病人在身心方面痛苦及經濟方面的負擔。尤其人口的老化，患有慢性合併症的病人，更希望能以輕微介入性治療術（微創術）來治療疾病。本實驗室與成大醫院合作計畫電磁熱療腫瘤局部治療術系統研發，以癌症的治療為標的，發展低侵襲性、高治療成果之技術。輔具系列的設計將以執業醫師熟知的超音波檢視器，插入感磁針具，再進行電磁熱療術。因此研發新的兩段式多功能感磁針具，經由特殊處理並結合溫度感測器，可停留在磁場內加溫，大幅降低治療成本。